單克隆抗體(MAb)是癌癥治療的重要組成部分。本文綜述了已成功研制的針對不同腫瘤表達抗原的不同治療性單抗，并考察了目前對其不同抗腫瘤作用機制的認識。這些作用機制(MOA)主要集中在刺激不同的天然免疫效應器過程，這似乎是大多數(shù)未結合mAb療法抗癌療效的主要原因。這一點在針對血液病抗原的單抗的研究中是顯而易見的，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)也證明了先天免疫介導的機制在抗HER2單抗對實體HER2+癌癥的療效中的關鍵性質。雖然her2靶向單克隆抗體最初被描述為her2介導的信號傳導抑制劑，但多項研究已經證明，這些單克隆抗體的功能主要是通過與Fc受體的接觸來激活先天免疫效應功能和補體活性。下一代單克隆抗體正在利用這些MOA，通過改進來增強Fc活性，盡管這些機制的調節(jié)可能在不同的腫瘤微環(huán)境中有所不同。此外，新型抗體-藥物結合物(ADC)已成為激活不同MOA的重要手段。盡管仍有許多未知，但對這些免疫MOAs的進一步了解將對mAb治療和癌癥免疫治療的未來至關重要。

使用抗體作為抗癌療法的想法有很長一段歷史，可以追溯到50多年前，當時血清學技術允許評估癌細胞，并預示抗體作為癌癥療法的可能使用。從那時起，單克隆抗體(mAbs)的發(fā)展發(fā)生了一場革命，現(xiàn)在它構成了一個主要的藥物治療市場。雖然單克隆抗體有多種用途，但在抗腫瘤治療方面已經做出了重大努力，這始于1997年利妥昔單抗的開發(fā)和批準。這種單克隆抗體仍然是b細胞非霍奇金白血病(NHL)的標準護理(SOC)治療，現(xiàn)在是兩種生物類似單克隆抗體開發(fā)的基礎。治療性抗腫瘤單克隆抗體選擇性靶向腫瘤細胞表面抗原。這些抗原可以代表在癌癥中過表達或選擇性表達的蛋白質，以及在癌癥細胞中突變或翻譯后修飾的蛋白質，其方式與非轉化細胞不同。單抗的功能效應與癌癥抗原譜和單抗內化、激活先天免疫細胞fc γ受體(FCGR)、激活補體或阻斷受體介導的致癌信號的特異性能力有關。這些治療結果很大程度上取決于單抗的同型性和特異性(即特異性結合位點、靶標結合的親和力和特異性構象)，以及靶抗原的性質?？鼓[瘤單克隆抗體反復臨床開發(fā)的悠久歷史證明了所有這些因素的重要性，包括在早期臨床試驗中適當監(jiān)測單克隆抗體的藥代動力學和藥效學特性的重要性。一個重要的考慮因素是mAb靶蛋白在非惡性組織中的表達分布，這對非靶向毒性有重要意義。例如，EGFR在表皮組織中的表達和HER2在心臟組織中的表達，使用單抗對這些靶點產生一定程度的毒性，這是抗腫瘤單克隆抗體和adc開發(fā)的關鍵問題。綜上所述，本綜述的目的是總結已成功研制的抗癌表達抗原的單抗類型，并綜述目前對其不同抗腫瘤作用機制的認識，特別是對HER2特異性單抗的最新研究。

通常情況下，直接抗體結合(例如對病原體)會立即引起空間結構破壞，從而抑制病原體進入細胞。這一特性是最經常尋求的發(fā)展治療性抗體，以引起feng鎖特定的信號分子。單抗與特定受體的結合也可以通過不同的過程使其內在化，提示了一種保守的調節(jié)機制。在抗癌治療中，這種阻斷相互作用和內化受體的能力為抑制致癌細胞信號提供了一種手段。

除了這一功能，大多數(shù)抗體具有保守的Fc(來自100項早期研究，片段可結晶)結構域，允許它們直接與不同類型的免疫細胞上的Fcγ- 101受體(FCGR)接觸。這使得單克隆抗體能夠直接觸發(fā)不同的免疫反應，這些反應是由激活和抑制FCGRs的結合比率的差異介導的，而這些結合比率因抗體同型而異。激活FCGR的主要功能是吞噬與抗體結合的病原體或細胞。這一過程允許靶細胞清除和消除，稱為抗體依賴細胞吞噬(ADCP)。FCGR的參與和信號活動還可以刺激不同類型的免疫細胞(如dc、巨噬細胞或中性粒細胞)，通過抗原呈遞、細胞因子產生和趨化進一步改變適應性免疫應答。此外，結合抗體的Fc部分也可以刺激其他先天免疫細胞，如自然殺傷(NK)細胞，直接溶解充分調理的目標，稱為抗體依賴的細胞-細胞毒性(ADCC)。FCGR的激活是復雜的，受特定細胞表面不同激活和抑制FCGR的表達控制，以及其他信號分子的集合(如吞噬作用中的CD47-SIRPα)，這些信號分子進一步控制了Fc-FCGR參與的細胞信號。這些動態(tài)信號復合物直接調節(jié)細胞活動(如吞噬或脫顆粒)，并通過改變細胞活化和細胞因子/趨化因子分泌間接影響免疫。

直接靶向癌癥的單克隆抗體的出現(xiàn)和發(fā)展從根本上改變了腫瘤靶向治療的前景，已經成為許多血液病和一些實體癌癥的一線護理標準。結合化療，這些單克隆抗體已經成功地治療了以前預后不佳的晚期癌癥。這是由于多種，主要是免疫的MOAs的誘導，它們共同參與先天免疫細胞和刺激抗腫瘤免疫，可能與化療聯(lián)合。這些相同的MOAs似乎存在于抗血液癌的單克隆抗體中，以及其他實體癌中。在這些免疫MOAs不強烈誘導的情況下(可能與EGFR單克隆抗體)，反應更溫和。因此，除了確保足夠的結合親和力、生物分布和腫瘤外顯率外，新單克隆抗體的選擇應該優(yōu)先考慮引發(fā)強大免疫刺激的能力。此外，在這些MOAs的調控中，這些反應可能因組織類型而異，這可能被帕妥珠單抗對HER2+胃癌缺乏加性療效所證明。這也可以解釋為什么單抗對血液病有更大的療效，而血液病對基質的影響較小。增強這些MOAs的策略，如CD47阻斷增強ADCP或減少單抗聚焦增強Fc活性，已顯示出有希望的臨床信號，并提示了這些類型的方法的潛力。此外，adc和新的偶聯(lián)物的使用也可能使現(xiàn)有的MOAs或誘導新的MOAs對抗不同的癌癥。考慮到PD-1/PD-L1免疫檢查點feng鎖單抗的成功，這可能是特別相關的，這些單抗已證明有可能實現(xiàn)適應性抗腫瘤免疫。鑒于抗腫瘤單克隆抗體能夠誘發(fā)先天抗腫瘤免疫，它作為一種協(xié)同組織先天和適應性免疫反應對抗癌癥的手段，可能只是一個時間問題。

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來源：生物谷

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